Ancienne élève de l'école des enfants du Spectacle, Isild Le Besco a d'abord fait des études de danse à mi-temps avant d'intégrer l'école Estienne.
Elle est choisie par
Emmanuelle Bercot pour son premier court-métrage Les Vacances qui est sélectionné au festival d'Angers et à Cannes. Puis Emmanuelle Bercot lui propose d'interpréter le rôle d'une jeune adolescente dans son film d'école :
La Puce. Le film obtient une dérogation spéciale pour être exploité en salle.
Isild Le Besco interprète ensuite le rôle d'Élodie dans un téléfilm qui pose le problème des très jeunes filles mineures désorientées par une grossesse précoce. Elle est en nomination au 7 d'or du « meilleur espoir féminin » et le film est acheté par l'Éducation nationale pour être présenté dans les collèges et lycées et provoquer des débats sur la sexualité. Devant les propositions qui se multiplient, Isild Le Besco décide d'arrêter l'école pour se consacrer uniquement au cinéma et à la peinture. Dans un premier temps, elle poursuit des cours par correspondance mais interrompt ses études en première pour se concentrer sur l'écriture de son scénario Demi-tarif, pour lequel elle obtient, à 16 ans, le prix du Meilleur scénario Junior. Elle le réalise plus tard avec le soutien et la participation de ses frères et soeurs. Le film, produit par KAREDAS, remporte plusieurs prix et de nombreuses sélections dans des festivals en France et à l'étranger. Isild Le Besco alterne alors les rôles au cinéma, en poursuivant son activité de scénariste et de réalisatrice. Dans la foulée, elle fonde sa propre maison de production Sangsho.
Elle est la voix de la princesse dans U et obtient le prix de la meilleure jeune actrice (Prix
Marcello Mastroianni remis par
Catherine Deneuve) à la Mostra de Venise pour son rôle dans L'Intouchable de Benoît Jacquot. Elle y incarne une jeune actrice qui décide d'interrompre ses répétitions de théâtre à Paris, pour partir à la recherche de son père en Inde. Puis, dans Pas douce présenté au dernier Festival de Berlin, elle incarne une jeune infirmière suicidaire sous la direction de Jeanne Waltz.
En 2007, elle achève alors son second long métrage, Charly, qui sort en salle en septembre 2007. Kolia Litscher, qui incarnait déjà l'un des enfants de Demi-tarif, y tient le rôle principal en compagnie de
Julie-Marie Parmentier.
Isild Le Besco écrit le roman Sang d'encre dont elle réalise les illustrations. Ses illustrations inspirent Delphine de Malherbe qui écrit Vie érotique en août 2008. Son troisième film Bas-Fonds est sélectionné au festival de Locarno 2010.