Remarqué dans quelques films de Brian De Palma, il n'en reste pas moins marqué par le rôle du Dr Solomon dans la série télévisée Troisième planète après le Soleil. Il est également l'interprète du personnage d'Arthur Mitchell, le redoutable Trinity Killer de la quatrième saison de Dexter.
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“ Une intrigue pas très intéressante transcendée par la mise en scène exubérante de Brian De Palma et le charme psychopathe de John Lithgow. ”— hugo14 février 2012
“ Le actioner 90's par excellence. Une traque au sommet, menée tambour battant par un John Lithgow menaçant & un Sly des grands jours. ”— Piwi26 décembre 2014
“ Toutes les Obsession(s) de De Palma sont là, le génie de sa mise en scène aussi comme l'énorme Lithgow. Dévastatrices Pulsions. ”— TrueCine 4 octobre 2014
“ Manipulation schizophrène, à la frontière du génial et du ridicule. Mais ça reste surtout un festival de John Lithgow en moumoute. ”— Flol30 novembre 2014