Après une formation d'animateur de deux ans chez CalArts, John Musker est engagé chez les studios Disney en 1977. Pour son premier travail, il est assistant sur Le Petit Âne de Bethléem (The Small One), un moyen-métrage d'animation réalisé par
Don Bluth. Il devient ensuite animateur pour Rox et Rouky, l'occasion pour lui de rencontrer
Ron Clements.
Leur collaboration commencera vraiment avec
Taram et le Chaudron Magique et Basil, détective privé qui seront des échecs. En créant La Petite Sirène en 1989 et
Aladdin en 1992, ils connûrent un vif succès. En 1997,
Hercule eût déjà une réussite plus nuancée. Leur dernier film d'animation, La Planète au trésor, un nouvel univers, mêlant images manuels et de synthèse, a été un échec commercial. Son contrat avec Disney a été rompu un an après cet échec, en 2003.
En juillet 2007, il est revenu aux studios Walt Disney pour réaliser avec
Ron Clements,
La Princesse et la Grenouille.