Il est allé à l'Université de New York et a souvent joué dans les théâtres de cette ville notamment dans la célèbre pièce de Shakespeare Macbeth. Puis il se produit à Broadway en 1999 dans Cabaret mis en scène par
Sam Mendes.
En 2002, lorsque Alan Ball commence à réunir le casting de Six Feet Under,
Sam Mendes, avec qui il avait travaillé sur
American Beauty, lui suggère Michael C. Hall pour le personnage de David Fisher. C'est ainsi que l'acteur décroche son premier rôle régulier à la télévision, qu'il tient pendant cinq saison. Il s'est fait connaître ainsi grâce au rôle de David Fisher dans la série télévisée Six Feet Under, rôle qui permettra d'accéder à la notoriété par ses pairs en décrochant une nomination aux Emmy Award Meilleur acteur dans une série dramatique en 2002.
Puis un an après l'arrêt de Six Feet Under, il décroche le rôle de Dexter Morgan dans la série éponyme Dexter à Showtime. Il y incarne un expert en traces de sang le jour et devient serial killer la nuit. Ce rôle donne un second élan à sa carrière, car la série connaitra un franc succès tout comme son jeu d'acteur qui sera à plusieurs reprise récompensé entre autre par un Golden Globe du meilleur acteur dans une série dramatique en 2010.
Il est resté marié quatre ans avec l'actrice Amy Spanger avec qui il a tourné la comédie musicale Chicago. Depuis le 31 décembre 2008, il est marié avec l'actrice
Jennifer Carpenter, qui tient le rôle de la soeur de Dexter dans la série télévisée.
En janvier 2010, par l'intermédiaire d'un communiqué de presse, Michael C. Hall annonce qu'il lutte contre un cancer du système lymphatique (lymphome de Hodgkin).
Sa femme annonce en avril 2010 qu'il a finalement vaincu la maladie. Totalement guéri, Il reprend ainsi le chemin des tournages pour le film East Fifth Bliss ainsi que la cinquième saison de Dexter.