Né dans une famille pauvre au sud de Téhéran, il a travaillé depuis l'âge de huit ans, et changea de métier treize fois avant d'avoir dix-sept ans. Avant la révolution iranienne, il était un militant politique, ce pour quoi il resta en prison pendant plus de quatre ans, et n'en sortit qu'après la révolution. Il abandonna la politique, pour se préoccuper de la culture, qu'il considère comme le sujet le plus important en Iran. Il commença donc à écrire et tourner des films. À ce jour, il a aussi publié dix-sept livres, publiés dans plus de dix langues. Certains de ses films ont été montrés dans plus de quarante pays. Ces dix dernières années, ils ont été présentés plus de mille fois dans des festivals de films internationaux, et en 2002, il avait remporté 26 prix. En 2000, l'Université de Boston lui décerna son prix spécial En 2010, il est fait docteur honoris causa de l'Université Paris Ouest Nanterre La Défense. Il appartient à la nouvelle vague du cinéma iranien.
Il a aussi enseigné le cinéma aux membres de sa famille, qui ont réalisé à leur tour six films. Marzieh Meshkini, sa femme, a reçu treize prix internationaux pour son film Le Jour où je suis devenue femme, et sa fille
Samira a obtenu le prix du jury au Festival de Cannes en 2000 avec son film Le Tableau noir (Takht-e Si?h). Sa plus jeune fille
Hana a réalisé son premier film, Joie de la folie, en 2003.
Makhmalbaf a aussi créé une organisation non-gouvernementale pour permettre aux enfants afghans d'aller à l'école en Iran ; grâce à des modifications législatives dues à son action lors de la présidence de Mohammad Khatami, il parvint à envoyer des dizaines de milliers d'enfants Afghans dans des écoles iraniennes. Il s'est occupé à cette époque de plus de 80 projets concernant l'éducation, l'hygiène, la construction d'écoles, l'enseignement du cinéma en Afghanistan et en Iran.
Il a vécu plusieurs années avec sa famille à Kaboul, où il a contribué à construire des écoles et des hôpitaux. Il a aussi aidé un réalisateur afghan à produire un film. Sa fille Samira a aussi réalisé un film en Afghanistan, intitulé À cinq heures de l'après-midi.
Une grande partie du travail de Mohsen Makhmalbaf, parmi ses films et ses écrits, est bannie en Iran. Il a quitté son pays depuis 2004 en protestation contre l'extrême pression de la censure et ce qu'il considère comme le retour du fascisme en Iran.