Dans la Russie tsariste du XIXe siècle, Anna Karénine, épouse d'un lugubre notable dirigiste et glacial, n'a pour seule source d'affection que son jeune garçon, Sergeï. Cet amour fusionnel, la respectabilité de son rang, le confort matériel et la chaleur de ses proches ne lui suffisent pourtant pas. Elle finit par céder aux avances d'un jeune cavalier fougueux, le colonel Vronsky.
Cette idylle notoire provoque un véritable scandale : bien que les deux amants tentent de vivre leur passion, Vronsky met en péril sa carrière et Anna se voit chassée de la maison Karénine et, torture pour elle, on lui interdit de voir son enfant. Les premiers feux de cet amour s'estompant chez le jeune homme qui s'ennuie loin de la vie militaire, Anna comprend la gravité de son erreur : elle a perdu sa réputation, l'amour de celui pour qui elle avait tout sacrifié et son fils. Vronsky promis à une autre, Sergeï tenu hors de sa portée, Anna Karénine a été victime de ses sentiments dans une société de conventions. Devant ce terrible constat d'échec, la seule échappatoire pour l'héroîne est la mort : elle se jette sous les roues d'un train, à l'endroit même où elle vit Vronsky la première fois.
Il s'agit de la seconde fois que Greta Garbo interprète l'héroïne de Tolstoï à l'écran : elle l'a déjà fait dans Love, film muet dont elle partageait l'affiche avec John Gilbert; Ils formaient ensemble l'un des couples les plus ardents et les plus célèbres du Hollywood des années 1920, à la ville comme à l'écran. La version muette n'en est donc que plus flamboyante, bien que celle de 1935 ait été saluée par la presse et les critiques de l'époque. Anna Karénine est demeuré le rôle le plus poignant et le plus remarquable de Greta Garbo, avec celui de La Dame aux camélias dans le roman de Marguerite Gautier.