Il tient plusieurs petits rôles dans des séries comme Un flic dans la mafia et dans des films d'action de série Z sortis directement en vidéo.
Ce début de carrière décevant et financièrement difficile est occasionnellement ponctué de participations plus intéressantes : un rôle secondaire dans le
Nixon d'Oliver Stone, le doublage d'un des personnages du
Voyage de Chihiro de Hayao Miyazaki et le rôle principal d'un biopic intitulé Wired sur l'acteur disparu John Belushi.
En 2002 il obtient le rôle principal dans la série The Shield. Interprétant le personnage de Vic Mackey, inspecteur violent et corrompu, sans cesse sur le fil du rasoir, Michael Chiklis se voit décerner plusieurs nomination et récompenses.
C'est grâce à cette série qu'il se voit proposer des rôles plus ambitieux qu'auparavant, comme en 2005 où il incarne La Chose dans l'
adaptation cinéma du comic Les Quatre Fantastiques. La même année il rejoint la distribution du thriller horrifique Rise, le deuxième film du scénariste Sebastian Gutierrez (Gothika) dont il tient la vedette aux côtés de Lucy Liu.
En 2008, il joue le rôle du secrétaire à la Défense des États-Unis dans le film d'action à gros budget L'OEil du mal de
D.J. Caruso.
En 2010, il jouera le rôle d'un bon père de famille devenu portraitiste pour la police dans une série de la chaîne ABC appelée No Ordinary Family aux côtés de Julie Benz.