Il est né à Rio de Janeiro en 1942, sa mère est Maria do Carmo Nascimento, une femme de ménage.
Alors qu'il n'avait que quelques mois, Milton fut adopté par une famille pour laquelle sa mère avait travaillé auparavant : le couple Josino Brito Campos (banquier, professeur de mathématiques et technicien en électronique) et Lília Silva Campos (chanteuse dans un choeur et professeur de musique).
Alors qu'il avait 18 mois, sa mère biologique mourut, et il déménagea avec ses parents adoptifs dans la ville de Três Pontas, dans l'État brésilien du Minas Gerais.
Le jeune Milton ne se contente pas d'écouter toutes sortes de musiques. Il pratique en autodidacte d'abord l'harmonica, puis l'accordéon. Vers six ans, il organise des spectacles musicaux dans son jardin pour ses copains et à quatorze il reçoit sa première guitare.
En 1963 Milton s'installe à Belo Horizonte, la capitale du Minas Gerais. Le jour, il gagne sa vie dans des bureaux et la nuit, il découvre le jazz qui le fascine et se fait de nouveaux amis dont les frères Lô et Marcio Borges. Le premier lui fait connaitre les Beatles et avec le second, il vit une expérience déterminante grâce au cinéma...L'histoire raconte qu'après avoir assisté à quatre représentations du
Jules et Jim de François Truffaut, les deux amis, stimulés par leur découverte, se sont mis à écrire leurs premières chansons.
Nascimento fut occasionnellement DJ dans une station de radio. Il a vécu dans les quartiers de Laranjeiras et Tijuca à Rio de Janeiro.
Alors que sa réputation au Brésil a été fermement établie avec ses travaux au Clube da Esquina, la percée internationale de Nascimento est venue avec son apparition sur l'album du saxophoniste Wayne Shorter « Native Dancer » en 1974. Cela lui a apporté la célébrité et des collaborations avec les stars américaines telles que Paul Simon, Cat Stevens, George Duke et
Quincy Jones. Pour « Angélus » (1994) il collabore avec Pat Metheny, Ron Carter,
Herbie Hancock, Jack DeJohnette, Naná Vasconcelos, Jon Anderson, James Taylor et
Peter Gabriel. Par amitié avec le guitariste Warren Cuccurullo, Nascimento a travaillé avec le groupe de pop rock Duran Duran en 1993. Nascimento a co-écrit et enregistré la chanson « Breath After Breath », présenté sur l'album de 1993 du groupe Duran Duran. Il a joué aussi en concert avec eux quand ils ont fait leur tournée au Brésil pour présenter cet album.
En 2008, Nacimento enregistre l'album « Belmondo & Milton Nascimento » avec les frères Lionel et Stéphane Belmondo. Il avait déjà collaboré avec ces artistes français en 1993.