Il est le fils de deux personnalités de la télévision française : Georges de Caunes et
Jacqueline Joubert, et le père de la comédienne
Emma de Caunes.
Il commence sa carrière d'homme public à la fin des années 1970 en tant que créateur et animateur de Chorus. Quasi-seul à cette époque à défendre le rock à la télé publique, il organise et retransmet de vrais concerts de rock filmés à l'Empire. Il présente l'émission sur le toit de l'Empire avec son compère Jacky (qui rejoindra ensuite Dorothée).
Il écrit, sous le pseudonyme de Paul Persavon, plusieurs génériques de dessins animés d'Antenne 2. Sa passion pour le rock l'amène à produire et à présenter l'émission Houba-Houba pour Les Enfants du rock ainsi que Rapido avec la société de production NBdC qu'il a fondée avec Tim Newman (Froggies) et Alex Berger. Cette émission initialement diffusée sur TF1 en 1987, propose notamment des performances d'artistes en live. Mais d'une heure, la chaîne nouvellement privatisée, réduit la durée à trente minutes. Antoine De Caunes intègre assez rapidement les contraintes qui lui sont imposées, change le style de son émission, qui émigre sur Canal Plus. C'est ainsi qu'il se crée un personnage d'animateur au ton ironique et au débit ultra-rapide. Il a également présenté et produit ces émissions en Grande-Bretagne en version anglaise.
Antoine de Caunes anime de 1984 à 1987 une émission radio nommée Marlboro Music (qui reçut en 1986 la galère d'or de la meilleure émission sponsorisée). Cette émission était enregistrée dans les studios de JMS Productions à Paris avec des reportages enregistrés aux États-Unis. Antoine de Caunes se déplaçait ainsi toutes les semaines de ville en ville, faisant découvrir à la vieille Europe le son des différentes villes des États-Unis, cette émission était produite et réalisée par J.M. Steward et diffusée sur un réseau de 150 stations FM dont Skyrock.
Il anime pendant plusieurs mois une émission de radio délirante sur RFM avec Karl Zéro et
Albert Algoud, Babebibobu.
Antoine de Caunes participe ensuite aux débuts de l'aventure Canal+, ce qui va lui valoir une popularité importante. Il joue un rôle d'humoriste dans l'émission Nulle part ailleurs de 1987 à 1995, avec l'aide des auteurs
Albert Algoud (introduction) et Laurent Chalumeau (sketches de fin). Cette émission diffusée en clair servait de vitrine pour la chaîne payante. Il y a été le trublion qui animait la venue de l'invité, plus calmement interviewé par le présentateur Philippe Gildas. De Caunes faisait l'introduction de l'émission, posait des questions comiques au milieu. Le public attendait surtout le final pendant lequel Antoine de Caunes, souvent accompagné de
José Garcia, tous deux déguisés, concluait l'heure d'émission. Parmi les nombreux personnages créés, on peut citer : Didier l'embrouille, Ouin-Ouin dit Pine d'huître, Gérard Languedepute, Gilles Gros-Paquet, Raoul Bitembois (et Bitembois Ginette), Le Toub' (et Refoul), Richard Jouire (et Sandrine Troforte), Bomba, Mongo Fury, Claudia Schoufleur et David Copperflou, Michel Jaxon (« Le sosie français de
Michael Jackson »), Ronald le Connard, Florent Routier, Péteur Pan etc.
Dans le même temps, à partir de 1993, il anime au Royaume-Uni, sur Channel 4, d'abord avec le créateur de mode Jean-Paul Gaultier puis seul, l'émission burlesque Eurotrash (littéralement « eurodéchet »), dans laquelle il s'exprime avec un accent français caricatural et insulte jovialement le public britannique.
Ayant déjà tenu un rôle principal à l'écran dans le film
Pentimento en 1989, Antoine de Caunes se consacre pleinement au cinéma, en tant qu'acteur puis réalisateur, après son départ de Nulle part ailleurs. En 1999, il est nominé au César du meilleur acteur pour son rôle dans le film L'homme est une femme comme les autres. En 2001, il réalise le film Les Morsures de l'aube, d'après le roman de
Tonino Benacquista.
En 2006, il revient à ses premières amours avec la présentation d'une émission consacrée aux différents festivals du septième art sur France 4 : Parfum de Cinéma. Il fait également quelques apparitions dans la série TV Kaamelott diffusée sur M6 dans le rôle du chevalier Dagonet.
En 2008, il réalise Coluche, l'histoire d'un mec, long-métrage consacré à
Coluche, et centré sur la candidature de ce dernier aux élections présidentielles de 1981.
Il a été maître de cérémonie lors de la remise des César du cinéma, de 1996 à 1999(étant par ailleurs en 1999 à la fois maître de cérémonie et nominé au César du meilleur acteur), puis à nouveau en 2008, en 2009 et en 2011, ce qui, avec 7 présentations de cérémonies, lui fait égaler le nombre record détenu jusqu'alors par « Monsieur Cinéma »
Pierre Tchernia (qui présentait les 7 premières, de 1976 à 1982).