Ethan Suplee est né à Manhattan. Ses parents sont Debbie et William "Bill" Suplee , aux côtés de son fils). Ils étaient tous deux acteurs à Broadway, et sa mère était professeur d'art dramatique. À l'âge de 1 an, Ethan déménage avec ses parents à Los Angeles en Californie.
Il commence à jouer à l'école. Puis, à l'âge de 16 ans, son ami
Giovanni Ribisi l'encourage à entrer dans une classe pour acteur. Mais à 17 ans, il quitte ses cours mais décide de poursuivre une carrière d'acteur. Il se fait connaître en jouant dans une publicité pour Dead Squirrel, un jeu vidéo sur Game Gear.
Son premier rôle au cinéma est dans
Les Glandeurs (1995), le second film de Kevin Smith, aux côtés de
Jason Lee. Il retrouve d'ailleurs Smith et Lee dans Méprise multiple, deux ans plus tard. Il fera également une voix dans Dogma et un caméo dans Clerks 2, deux autres films de Kevin Smith.
Entre 1994 et 1998, il acquiert une notoriété à la télévision avec ses apparitions récurrentes dans la série Incorrigible Cory.
Il joue également des rôles plus dramatiques comme un skinhead nazi dans
American History X, un gothic dans L'Effet papillon, un footballeur dans
Le plus beau des combats ainsi que l'ami de George Jung (interprété par
Johnny Depp) dans
Blow. Il apparaît également dans
Retour à Cold Mountain, puis dans la série télévisée Entourage.
Dès 2005, il retrouve
Jason Lee dans la série à succès Earl. Il y interprète le rôle de Randy, petit frère d'Earl J. Hickey qui fait une liste des choses négatives qu'il a fait dans sa vie.
Il s'est marié durant l'été 2006 avec Brandy Lewis, fille de l'acteur
Geoffrey Lewis et soeur de l'actrice
Juliette Lewis (qui fera une apparition dans Earl). Ethan Suplee et Brandy Lewis ont deux filles : Frances Clementine, née en 2005, et Billie Grace, née en 2007.
Il est membre de la scientologie.
On constate dans Clerks 2 qu'il a perdu beaucoup de poids.