Diplômé de littérature anglaise de la Washington University de St Louis, Harold Ramis va pourtant commencer la vie active en débutant comme infirmier dans une clinique psychiatrique, avant de devenir enseignant. A 25 ans, Ramis rallie la troupe d'improvisation de Chicago, The Second City, qui fait un malheur sur petit écran. Très vite remarqué, Ramis devient interprète et auteur, notamment en devenant auteur des textes, en 1974, du National Lampoon Show, un spectacle loufoque qu'animent ses amis John Belushi et Gilda Radner.
En 1978, Ramis signe le scénario d'American College, réalisé par John Landis et dans lequel joue John Belushi. Le film connaît un énorme triomphe et permet au jeune scénariste de percer à Hollywood.
Après avoir signé le scénario d'Arrête de ramer, t'es sur le sable (1979), qui révèle au grand public Bill Murray dans le monde du cinéma, il signe sa première réalisation, Caddyshack, en 1980, comédie avec Bill Murray et Chevy Chase.
En 1984, après une nouvelle collaboration avec Les Bleus (1981), il retrouve Ivan Reitman pour S.O.S. Fantômes, où Ramis incarne le docteur Igon Spengler (son deuxième rôle au cinéma) et cumule aussi la fonction de scénariste avec Dan Aykroyd. Le long-métrage deviendra un énorme succès international et connaîtra une suite (1989).
Ramis apparaît notamment dans des films comme Baby Boom, Pour le pire et pour le meilleur, Autour de Lucy et dernièrement En cloque, mode d'emploi, tout en continuant de réaliser des films comme le désormais culte Un jour sans fin (1993), Mes doubles, ma femme et moi (1996), Mafia Blues (1999) et Endiablé (2000), qui connaissent pour la plupart des succès commerciaux.
Véritable pilier de la comédie américaine, il change de registre en tournant la comédie noire
Faux amis (2005) avant de retourner à son genre de prédilection en 2009 avec L'An 1 : des débuts difficiles.