Lily Cole est née à Torquay, en Angleterre, et a grandi à Londres avec sa soeur, Elvie. Âgée de 14 ans, elle se fait repérer par hasard par Benjamin Hart, un recruteur, dans les rues du quartier de Soho alors qu'elle mange un hamburger avec des amies. Après s'être d'abord enfuie, Lily change d'avis et signe avec Storm Models, l'agence de mannequins de Kate Moss, entre autres.
Bien qu'elle mène une carrière brillante dans le monde de la mode, Lily s'est engagée à poursuivre ses études. Acceptée à l'université de Cambridge, elle y étudie l'histoire de l'art.
Lily s'est fait largement connaître dans le milieu en 2003 grâce à une couverture pour la version italienne de Vogue, prise par le photographe Steven Meisel. En 2004, elle est nommée « Modèle de l'année » lors des British Fashion Awards. Lily est apparue dans diverses campagnes publicitaires parmi lesquelles Chanel, Christian Lacroix, Hermès, Longchamp et Cacharel. On la voit fréquemment sur les podiums des défilés internationaux, comme par exemple ceux de Chanel, DKNY, Jean-Paul Gaultier, Versace, Alexander McQueen, John Galliano et Louis Vuitton, pour n'en nommer que quelques uns.
- 2007 : St. Trinian's : Polly, la geek
- 2009 : Rage : Lettuce Leaf
- 2009 : L'Imaginarium du Docteur Parnassus : Valentina
- 2009 : Passage : Tania
- 2010 : Phantasmagoria: The Visions of Lewis Carroll : Alice
- 2010 : There Be Dragons : Aline
- 2011 : The Moth Diaries : Ernessa