Il fait ses études à l'université de Cambridge avant de rejoindre le Chichester Festival Theatre. Il rejoint ensuite la Royal Shakespeare Company où il dirige Troïlus et Cressida avec
Ralph Fiennes, et Richard III. Il devient ensuite, en 1992, le directeur artistique de la Donmar Warehouse de Londres où il met en scène La Ménagerie de verre de
Tennessee Williams et une adaptation scénique de la comédie musicale Cabaret. Il dirige enfin La Chambre bleue avec
Nicole Kidman.
Après cette carrière remarquée au théâtre, il passe derrière la caméra et rencontre dès son premier film un succès international avec
American Beauty en 1999, pour lequel il reçoit l'Oscar du meilleur réalisateur.
Il a été marié avec l'actrice britannique
Kate Winslet de 2003 à 2010. Leur fils, Joe, est né le 22 décembre 2003.
Sam Mendes dirige pour la première fois sa femme dans son quatrième film, Les Noces rebelles, où
Kate Winslet retrouve pour l'occasion son partenaire de
Titanic :
Leonardo DiCaprio.
En 2006 Sam Mendes met en scène la comédie musicale Cabaret en Europe.
En 2010, Sam Mendes pourrait se voir confier la réalisation du 23ème volet de James Bond. Cette même année, le divorce entre Kate Winslet et le réalisateur Sam Mendes est prononcé et engagé à l'amiable dans la plus grande discrétion.