Chris Columbus effectue ses études secondaires dans une bourgade de l'Ohio et développe son imagination créatrice en dessinant des storyboards et en réalisant de petits films de fiction en Super-8. À 21 ans, durant ses études de cinéma à la Tisch School of the Arts de New York, il vend son premier script, Jocks, l'histoire semi-autobiographique d'un jeune lycéen catholique qui tente de devenir joueur de football.
Après avoir obtenu ses diplômes, il débute à Hollywood en écrivant la comédie dramatique de James Foley Reckless, inspiré par un séjour en usine dans l'Ohio. Il enchaîne ensuite, sous la tutelle de
Steven Spielberg, trois scénarios originaux :
Gremlins,
Les Goonies et
Le Secret de la pyramide, qui l'imposent rapidement parmi les jeunes talents les plus en vue de sa génération. En 1987, il passe à la réalisation avec la comédie burlesque Nuit de folie, puis, en 1990, écrit et réalise Heartbreak Hotel, qui ne sortira pas en France. Cette année 1990 est néanmoins l'année de la réussite puisque Chris Columbus réalise, pour le scénariste-producteur-réalisateur
John Hughes, une petite comédie familiale intitulée Maman, j'ai raté l'avion, qui deviendra le quatrième plus grand succès de l'histoire du cinéma américain, propulsant
Macaulay Culkin, star enfant adulée dans le monde entier.
Le film est suivi de Ta mère ou moi, comédie écrite par le réalisateur lui-même et réunissant
Ally Sheedy et
John Candy, mais qui ne fait guère d'étincelles, puis Maman, j'ai encore raté l'avion, suite des aventures de Macaulay au pays des maisons libres de tout parent. Enfin, en 1993, Mrs. Doubtfire permet non seulement à
Robin Williams d'interpréter le rôle d'un père qui se déguise en femme de ménage pour pouvoir voir ses enfants, mais aussi à Columbus de réaliser un nouveau blockbuster mondial. Carton qu'il ne renouvellera pas avec
Neuf mois aussi, remake de
Neuf mois de
Patrick Braoudé, réunissant
Hugh Grant et
Julianne Moore en parents mis dans tous leurs états par un accouchement proche.
Jusqu'alors spécialisé dans la comédie, Chris Columbus se change de genre avec son sixième film,
Ma meilleure ennemie, en abordant un registre plus dramatique : le parcours intimiste d'une femme qui récupère la garde des enfants de son mari, dont la première épouse est en train de mourir d'une grave maladie. Il réalise ensuite en 1999 la fantaisie dramatique L'Homme bicentenaire où
Robin Williams incarne un robot qui voudrait devenir humain en acquérant la faculté de ressentir des émotions, d'après un roman d'Isaac Asimov.
En 2000, on lui confie, après de nombreuses tergiversations, l'exploitation des romans à succès de J.K. Rowling Harry Potter, avec Harry Potter à l'école des sorciers, premier épisode de sept films annoncés. Il réalise le second épisode, Harry Potter et la Chambre des secrets, mais ne souhaite pas continuer l'expérience, épuisé par trois premières années passées au service du petit sorcier à lunettes. Il se tourne en revanche vers un succès de Broadway avec l'adaptation cinématographique de
Rent, comédie musicale pour laquelle il engage toute la troupe de la création .