En 1995, elle obtient son premier rôle au cinéma dans Bye Bye, Love de Sam Weisman. Ce premier second rôle lui ouvrit les portes, la même année, de films plus ambitieux tel
Casper et surtout
Heat réalisé par
Michael Mann en 1995. Encensé par la critique à sa sortie, le film fut rapidement un gros succès au box-office mondial. Pour Amy Brenneman, c'est la première fois qu'elle obtient un vrai temps de jeu dans un long métrage au casting somptueux allant d'
Al Pacino à
Val Kilmer en passant par Robert De Niro avec qui d'ailleurs elle partagea un grand nombre de scènes dont une avec comme cadre les hauteurs de Los Angeles, Sunset Plaza.
Saluée par la critique pour son rôle de femme innocente, elle décida un an plus tard en 1996 de tourner pour
Rob Cohen dans Daylight au côté de Silvester Stallone. Ce film marqua d'ailleurs la fin d'une étape pour Amy Brenneman qui par la suite ne jouera plus pour des films à gros budget et s'investira dans des projets plus intimistes à l'image de Lesser Prophets de Williams DeVizia en 1997 ou encore Entre amis & voisins de
Neil LaBute en 1998.
En 1998, on assiste au retour sur le petit écran d'Amy Brenneman dans Frasier saison 6. Son apparition fut brève puisqu'elle ne participa qu'à 4 épisodes. La même année elle partage l'affiche au côté de
Mark Wahlberg et
Reese Witherspoon dans
Fear de James Foley. L'année suivante elle choisit d'interpréter un rôle secondaire dans The Suburbans de Donal Lardner Ward sorti en 1999. À la toute fin des années 90, elle créa la série télévisée Amy et interprète le rôle principal. Ce n'est qu'en 2005 que la série fut stoppée après 6 saisons et 138 épisodes. Étant pleinement impliquée dans ce projet, elle n'apporta que très rarement sa contribution au cinéma à Hollywood. Au cours des années 2000, elle décida de ne jouer que dans trois films ; tout d'abord Ce que je sais d'elle... d'un simple regard de Rodrigo Garcia en 2000 puis Off the Map de
Campbell Scott en 2002 et enfin
Nine Lives de Rodrigo Garcia sorti la même année que l'arrêt définitif de la série Amy sur le petit écran.
En 2006, elle apparaît pour seulement deux épisodes dans le rôle de Violet pour les besoins de la série TV Grey's Anatomy saison 3. L'année suivante elle enchaîne avec le rôle du Dr Violet Turner dans la série TV Private Practice. Cette même année on la retrouve, 12 ans après Heat, au côté d'Al Pacino dans le film 88 minutes qui se solda par un échec retentissant au box-office.