Luis Rego nait le 30 mai 1943 à Lisbonne, au Portugal. À 17 ans, en 1960, il fuit son pays afin d'échapper au service militaire en Angola, qui était encore une colonie portugaise. Il débute sa carrière comme musicien dans Les Problèmes, groupe qui accompagne le chanteur Antoine. Arrêté pour désertion et emprisonné au Portugal, son nom apparait dans une chanson écrite pour le soutenir, Ballade à Luis Rego, prisonnier politique, extraite du premier album du groupe (Antoine rencontre les Problèmes).
En 1966, le groupe devient « Les Charlots ». La carrière de Luis Rego est alors étroitement liée à celle de ses acolytes : Gérard Rinaldi, Gérard Filipelli,
Jean-Guy Fechner et
Jean Sarrus. Il partage avec les Charlots le succès de leurs nombreuses chansons humoristiques : Paulette la reine des paupiettes (1967), On n'est pas là pour se faire engueuler (1969)... En 1971, après avoir tourné le film
Les bidasses en folie avec les Charlots, il décide de quitter le groupe. Cependant, il apparaîtra encore dans certains de leurs films quelques années plus tard :
Le Retour des bidasses en folie (1983), Le Retour des Charlots (1992).
Luis Rego joue en solo dans plusieurs films à succès : Les Bronzés (1978), Les hommes préfèrent les grosses (1981), La vengeance du serpent à plumes (1984)... Dans les années 80, on l'entend aussi à la radio , en « avocat le plus bas d'Inter », plaidant avec Pierre Desproges dans Le Tribunal des flagrants délires sur France Inter. En 1987, il réalise le film Poule et frites.
Aujourd'hui, Luis Rego continue sa carrière au cinéma (sa prestation chez Garrel dans Le Coeur fantôme est très remarquée), au théâtre et à la télévision.