Issu d'une famille modeste (son père était associé coiffeur, sa mère ouvrière) et antifasciste, Serge Reggiani arrive en France à l'âge de huit ans avec sa famille, à Yvetot en Normandie. Il suit d'abord les traces de son père comme apprenti coiffeur, puis après la lecture d'une petite annonce, s'inscrit au Conservatoire des arts cinématographiques, à Paris, où la famille s'est installée depuis.
Il y reçoit en 1938 le 1er prix de comédie avant de s'inscrire en 1939 au Conservatoire national d'art dramatique.
Il commence alors une carrière de comédien au théâtre en 1941 dans Le Loup-Garou de Vitrac. Il interprète ensuite Britannicus auprès de
Jean Marais, puis joue dans Les Parents terribles de
Jean Cocteau.
En 1943, il rencontre la comédienne
Janine Darcey en tournant Le Carrefour des enfants perdus de Léo Joannon, qu'il épouse en 1945, ils auront deux enfants, Stéphan et Carine, à qui il transmettra la fibre artistique. Ils divorcent en 1955.
Après la guerre, il apparaît très souvent au théâtre ou au cinéma : (
Les Portes de la nuit en 1946, Casque d'or en 1952, qui lui permet de rencontrer celle qui restera toujours son amie,
Simone Signoret). Il est un comédien reconnu. La chanson n'est pas encore entrée dans sa vie.
Entre 1958 et 1963, il a avec sa nouvelle compagne,
Annie Noël, trois autres enfants, Célia, Simon puis Maria.
Il s'orientera vers la chanson à partir de 1963, grâce à Jacques Canetti, rencontré chez ses amis
Signoret et Montand. Son premier disque sorti en 1965 est composé de chansons de
Boris Vian et rencontre un franc succès. Cependant, la scène ne lui réussit pas car il est paralysé par le trac.
Au théâtre en revanche, sa performance dans Les Séquestrés d'Altona de
Jean-Paul Sartre est particulièrement saluée.
En 1966, Barbara, séduite par son album de chansons de
Boris Vian, lui propose de faire la première partie de son tour de chant. Il entre alors sans le vouloir en concurrence avec son fils Stéphan qui tente de percer en tant que chanteur.
Les textes de Vian séduisent la jeunesse de l'époque. Reggiani est aussi très apprécié par la jeunesse « soixante-huitarde » pour son engagement à gauche. Barbara l'aide à travailler sa voix. Il interprètera avec un beau timbre de baryton Le Déserteur de
Boris Vian, Ma Liberté, Les Loups sont entrés dans Paris, Sarah (« La femme qui est dans mon lit n'a plus vingt ans depuis longtemps »), Venise n'est pas en Italie ou encore Le Barbier de Belleville.
Il travaille avec des compositeurs déjà justement reconnus (notamment Jacques Datin qui mourra en 1973) et des auteurs aussi talentueux dont certains deviendront célèbres : Pierre Tisserand, Serge Bourgois, Albert Vidalie Georges Moustaki et
Jean-Loup Dabadie (qu'il rencontrera de nouveau sur le tournage de Vincent, François, Paul et les autres en 1974) ou encore Maxime Le Forestier et
Serge Gainsbourg dans les années 1970. Son fils Stéphan ou sa femme, Annie Noël, écriront également pour lui.
Claude Lemesle apparaît dans les années 1980, lui écrit de très nombreux textes (Venise n'est pas en Italie, Le Souffleur, Le Barbier de Belleville) et assure la direction artistique des derniers albums. De jeunes paroliers, tels Philippe Sizaire, Jacques Roure ou Marilena Orlando lui écriront des textes dans les années 1990. Il chantera également les mots de Didier Barbelivien. Michel Legrand et Alain Goraguer, notamment, lui composeront des musiques.
En 1973, sa femme
Annie Noël s'éloigne. À la fin des années 1970, il se produit sur scène avec son fils Stéphan, puis avec sa fille Carine. Un album est publié, la critique n'est pas tendre.
Noëlle Adam partage ensuite sa vie.
En 1980, à l'âge de 35 ans, son fils Stéphan met fin à ses jours dans la maison de Mougins où il se trouve avec sa femme et sa grand-mère.
Bien qu'il ressente moins de goût pour la chanson, Serge Reggiani, soutenu par ses amis, trouve dans le travail la force de lutter contre la dépression et l'alcoolisme pourtant présents. Il continue ainsi de produire des albums qui bénéficient de la faveur du public et rencontre également un grand succès à l'Olympia en 1981.
Au cours de la décennie 1990, il reprend goût à la vie et se produit sur de nombreuses scènes : le Palais des Congrès, les Francofolies, l'Olympia. Il sort un album par an dont 70 balais, puis un tous les deux ans. Il exerce ses dons comme peintre et expose ses oeuvres.
Il tient en 1991 le premier rôle de De force avec d'autres, le film de son fils Simon, devenu réalisateur.
Il se produit à Reggio d'Émilie, sa ville d'origine, puis encore à Paris à la fin des années 1990.
En 2002, l'année de ses 80 ans, de nombreuses personnalités lui rendent hommage au travers d'un album nommé Autour de Serge Reggiani. Il reçoit l'année suivante une Victoire d'honneur ainsi que la cravate de commandeur de l'Ordre du Mérite, remise par
Jacques Chirac. Il se produit encore la même année sur de nombreuses scènes françaises et internationales. Il continue aussi d'exposer sa peinture.
En 2004, il meurt d'une crise cardiaque à l'âge de 82 ans. Il repose au cimetière du Montparnasse, 9e division, auprès de ses parents et de son fils Stephan.